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  2. 老年醫學

    《自然》子刊:二甲雙胍竟在抗衰老上大搞“年齡歧視”

    作者:佚名 來源:奇點 日期:2020-11-09
    導讀

              《自然·代謝》雜志發表了一篇來自德國科研團隊的論文,研究者們發現,機體對二甲雙胍的反應竟然“因年齡而異”,與在年輕線蟲中起到的抗衰老作用相反,在年老的線蟲中,二甲雙胍會加劇衰老相關的線粒體功能障礙,導致壽命縮短[1]!相關的反應在人類細胞中也有觀察到。

    關鍵字:  二甲雙胍 

            《自然·代謝》雜志發表了一篇來自德國科研團隊的論文,研究者們發現,機體對二甲雙胍的反應竟然“因年齡而異”,與在年輕線蟲中起到的抗衰老作用相反,在年老的線蟲中,二甲雙胍會加劇衰老相關的線粒體功能障礙,導致壽命縮短[1]!相關的反應在人類細胞中也有觀察到。

            氣抖冷,二甲雙胍也搞年齡歧視!?

            二甲雙胍的作用“因齡而異”

            二甲雙胍的抗衰老作用已經是舊聞了。二甲雙胍本身是一種用于治療糖尿病的基礎藥物,在一系列的動物實驗中,二甲雙胍表現出了顯著的延壽功能[2,3]。而且二甲雙胍在臨床上應用廣泛,大量使用二甲雙胍的糖尿病人也為我們提供了數據,他們相比同齡的健康人,壽命更長[4]。

            基于這些數據,二甲雙胍成為超有潛力的抗衰老選手,不光咱們讀者想閑著沒事磕兩粒,科學家們也紛紛覺得,二甲雙胍抗衰老應該可行。

            不過值得注意的是,諸多有關二甲雙胍抗衰老有效的動物研究,使用的動物其實都還算“年輕力壯”,少數在老年動物中進行的研究則給出了不同的結論——要么是沒有觀察到二甲雙胍的延壽效果[5,6],要么因為“劑量過大”而出現了生物毒性[7,8]。

            列一個真實的數據:被認為對年輕線蟲延壽效果最佳劑量的50mM,對中年線蟲卻表現出了一定的生物毒性[7]。

            顯然,在年齡面前,二甲雙胍也并不公平。

            研究者們決定徹底調查一下這個問題。

            在本研究中,研究者們選定了四個年齡段的線蟲,年輕的(AD1),繁殖衰退期的(AD4),中年的(AD8),老年的(AD10),理解為越來越衰老就對了。相對的,二甲雙胍濃度則確定了三個值,延壽效果最佳的50mM,中間值25mM以及實驗中表現出延壽效果所需的最低劑量10mM[7]。

            接下來是殘酷的真相。

            AD1和AD4組,所有測試劑量的二甲雙胍都能延長壽命;AD8組,50mM和25nM降低了中位年齡、但提升了最大壽命,10mM可以延壽、沒有有害影響;令人驚訝的是,對AD10來說,所有測試劑量的二甲雙胍都堪比毒藥,大量線蟲在給藥24小時之內告別了人間。

            也就是說,老了再用二甲雙胍,不僅無益,說不定還有害處!

            衰老線蟲使用二甲雙胍后更快死亡

            研究者們從二甲雙胍的作用機制出發,分別懷疑了微生物和AMPK兩條可能有關的通路,不過它們都不是關鍵。二甲雙胍還有一個很重要的作用就是抑制線粒體電子傳遞鏈(ETC)復合物Ⅰ,這能夠影響線粒體膜電位和ATP的產生[9]。而衰老的最顯著特征之一,就是受損/功能失調線粒體的積累,這會增強復合物Ⅰ抑制劑對細胞存活的負面影響[10]。

            當研究者嘗試給先天線粒體功能存在缺陷的線蟲吃二甲雙胍,它們果然早早地就中了“二甲雙胍的毒”,利用藥物抑制線粒體功能,也能夠得到類似的實驗結果。

            抑制線粒體功能+二甲雙胍=致命

            為了進一步確定這種年齡效應在人類中是否存在,研究者們對人類皮膚成纖維細胞進行了研究,多次傳代的細胞能夠比較好地模擬出衰老的特征[11],包括線粒體的減少。

            研究結果顯示,高劑量的二甲雙胍對年輕細胞和年老細胞都有一定毒性,但年老細胞表現出的生存更差,對低劑量也更不耐受。對耗氧率(OCR)的測量也發現,二甲雙胍對線粒體呼吸有顯著影響,年老細胞受到的抑制更強。

            研究者還發現,在年輕細胞中,二甲雙胍處理后細胞外酸化速率(ECAR)明顯增加,這是由于線粒體功能不全導致糖酵解增加了,而這樣的變化在老年細胞中明顯不見了。同樣的現象在線蟲中也存在。

            有氧呼吸被抑制,糖酵解也填不上空,ATP生產肯定要受影響。研究者對線蟲體內的ATP水平進行了測量,發現二甲雙胍對年輕線蟲ATP沒有負面影響,但老年線蟲體內的ATP水平則下降了76%之多。

            這意味著,二甲雙胍+衰老,對于生產生命的動力源ATP來說,可能是一場毀滅性打擊。

            二甲雙胍使老年線蟲體內的ATP大幅度下降

            那么想要對抗二甲雙胍的“年齡歧視”,就要解決ATP的問題。

            此前研究已經發現,在線粒體功能障礙或碳缺乏的情況下,TOR抑制劑雷帕霉素能夠穩定ATP水平[12],也有研究顯示,雷帕霉素和二甲雙胍聯合應用能夠進一步提高延壽效果[13]。果然實驗中增加雷帕霉素以后,二甲雙胍的“毒性”就大大減輕了。

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