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  2. 老年醫學

    年輕的免疫細胞可以逆轉衰老,研究發現抗衰老藥物重要靶點

    作者:佚名 來源:生物谷 日期:2021-05-22
    導讀

              衰老是一種細胞周期停滯的狀態,在胚胎發生、傷口愈合和預防癌癥中起著重要作用。衰老的關鍵驅動因素為衰老細胞(senescent cell)。衰老細胞具有“促生存網絡” ,可以抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡,因此會隨著機體衰老而累積。它們釋放一系列促凋亡、促炎、導致干細胞功能紊亂、破壞組織、向正常細胞擴散衰老、衰老相關分泌表型(SASP)的因素。這導致了與年齡相關的疾病和慢性疾病的發生,如動脈粥樣硬化、2型糖尿病、關節炎、特發性肺纖維化和肝病。

    關鍵字:  衰老藥物 

            衰老是一種細胞周期停滯的狀態,在胚胎發生、傷口愈合和預防癌癥中起著重要作用。衰老的關鍵驅動因素為衰老細胞(senescent cell)。衰老細胞具有“促生存網絡” ,可以抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡,因此會隨著機體衰老而累積。它們釋放一系列促凋亡、促炎、導致干細胞功能紊亂、破壞組織、向正常細胞擴散衰老、衰老相關分泌表型(SASP)的因素。這導致了與年齡相關的疾病和慢性疾病的發生,如動脈粥樣硬化、2型糖尿病、關節炎、特發性肺纖維化和肝病。

            2015年,美國梅奧醫學中心的James Kirkland博士在Aging Cell發表的論文中,首次提出Senolytics(抗衰老藥物)一詞,特指選擇性殺傷衰老細胞的藥物。抗衰老藥物,如達沙替尼、槲皮素和非西汀,在動物模型中產生健康益處并延長壽命。因此,如果在人類身上是安全有效的,抗衰老藥物將有希望助老年人延遲、預防或治療多年齡和慢性疾病相關疾病。

            雖然抗衰老藥物能夠延緩或減輕許多與年齡相關的疾病,但很明顯,抗衰老藥物并不能殺死所有的衰老細胞。因此,確認哪些衰老細胞類型最有可能驅動衰老,并以之作為最重要的治療靶點,仍然是一個關鍵的問題。

            衰老與免疫衰老

            在衰老的過程中,免疫系統會失去對抗病原體和癌細胞的有效反應能力,即免疫衰老。其特征為未致敏T細胞: 記憶T細胞比率、CD4:CD8比率、鈣介導信號受損和胸腺萎縮等。這些變化限制了接種疫苗的有效性,增加了疾病易感性,并導致老年人死亡。然而,對于老年免疫系統如何導致免疫衰老這個問題,科學界卻知之甚少。

            2021年5月12,美國明尼蘇達大學的兩位教授Paul Robbins和Laura Niedernhofer聯合通信,于 Nature在線發布了名為 “An Aged Immune System Drives Senescence and Ageing of Solid Organs” 的研究論文,結果表明衰老的免疫細胞會導致全身組織損傷,縮短壽命。

            這項研究的主要結論是內源性DNA損傷容易影響免疫細胞,若不修復,就會導致細胞死亡或衰老,因此衰老的免疫細胞也成為延長健康壽命的關鍵治療靶標。與正常衰老一樣,實驗室中的衰老損害先天免疫和適應性免疫——特別損害濾泡輔助性T細胞和自然殺傷細胞的功能,并潛在地驅動身體器官的衰老。實質損傷的機制似乎是細胞自主性(功能喪失)和細胞非自主性(功能獲得,如SASP)的結合。研究人員總結,利用抗衰老藥物靶向治療衰老免疫細胞,在抑制多種老年疾病方面十分具有潛力。

            在實驗小鼠中,減少內切酶ERCC1-XPF的表達會破壞DNA的損傷修復,并在多種組織中加速內源性氧化損傷和衰老細胞的積聚。這導致一系列與衰老相關的早發性疾病與組織病理學。因此,團隊在小鼠造血細胞中選擇性刪除了ERCC1基因,僅在免疫系統中增加內源性DNA損傷的負擔,從而僅導致免疫細胞衰老。

            許多免疫細胞隨著年齡的增長而衰老,其p16和p21的表達水平增加,同時表達一種衰老相關泌表型(SASP)。通過檢測細胞衰老標志物(p16和p21)以及SASP,實驗發現變異小鼠的B細胞、T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞中的p16和p21明顯升高。SASP在T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞中的表達同樣增加。這表明缺失ERCC1所增加的內源性DNA損傷可導致免疫細胞衰老。

            研究發現,變異小鼠的特異性免疫細胞群損耗和衰老相較于野生小鼠更為嚴重。在衰老過程中,野生小鼠的淋巴細胞計數穩定,而變異小鼠的B細胞(B220+CR19+)和T細胞(CD4+和CD8+)均顯著減少。此外,相較于正常小鼠,變異小鼠的進行性外周白細胞減少,老年變異小鼠的脾臟中T細胞、骨髓中B細胞比例減少。值得注意的是,五個月大的變異小鼠的免疫細胞數量顯著減少,并且隨著小鼠衰老,細胞數量繼續下降,比正常小鼠下降更快。但在衰老過程中,變異小鼠與野生小鼠的變化相似。這表明造血細胞中ERCC1缺失的小鼠健康進入成年期后,免疫系統加速磨損,免疫衰老過早發生。此變化類似于野生型小鼠在衰老過程中發生的變化。

            變異小鼠的先天性和適應性免疫功能皆受損。變異小鼠與野生老年小鼠相似的是,足墊腫脹程度減少,抗KLH抗體的血清水平降低。這證明變異小鼠的細胞免疫和體液免疫功能均受到損害。作為健康免疫衰老的生物標志物,自然殺傷細胞介導的細胞毒性可以未經致敏就殺傷靶細胞。然而此能力在變異小鼠中同樣減弱。

            造血細胞中刪除ERCC1基因造成免疫系統的加速老化

            多處組織中的細胞衰老標志物在老年變異小鼠中表達有所增加,但在年輕變異小鼠表達卻不明顯。這證明免疫衰老優先于外周衰老。研究發現,免疫器官的衰老和氧化應激反應足以造成正常器官的組織損傷,變異小鼠具體體現為:胰腺功能障礙標志物增加、肝和腎的損害標志物增加、提前呈現椎間盤退行性變得特征、肌肉損傷的再生功能受損、握力降低和壽命降低。因此,非淋巴器官和組織顯示嚴重的衰老和損傷;證明衰老的免疫系統驅動全身的系統性衰老。

            衰老的免疫系統驅動非淋巴器官的衰老和組織穩態的喪失

            值得注意的是,研究人員將變異小鼠或老年野生型小鼠的脾細胞移植到野生年輕小鼠,發現被移植野生小鼠衰老加速,壽命顯著縮短。反之,若將年輕野生小鼠的脾細胞移植到變異小鼠體內,發現被移植變異小鼠的組織衰老有所減緩。證明衰老的免疫細胞可以通過功能獲得機制,即加速組織細胞的非自主衰老,但衰老的免疫細胞也具有功能喪失機制,即無法抑制衰老。

            研究人員用雷帕霉素(rapamune)治療變異小鼠,后測定小鼠免疫功能。結果發現,雷帕霉素降低了外周T細胞中衰老標記物,使抗KLH血清濃度和白細胞計數增加。說明治療后,小鼠免疫功能提高,免疫衰老有所好轉。這證明免疫衰老可以被調節,且免疫衰老可以驅動全身性衰老。

            最后,該研究的通訊作者 Laura Niedernhofer 教授表示:“既然我們已經確定了哪種細胞類型是最有害的,這項工作將引導我們開發靶向衰老免疫細胞的衰老解藥。我們還希望它能幫助指導免疫細胞群中的生物標記物的發現,幫助判斷哪些人有組織損傷和快速老化的風險,從而判斷哪些人最需要衰老治療。”

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